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Farmaci, statistica e salute: una storia americana
Lo scenario
Centinaia di milioni di pazienti hanno bisogno di analgesici per convivere con il dolore forte e persistente indotto da svariate malattie. I corticosteroidi, pur essendo i più efficaci anti-infiammatori, non sono utilizzabili con continuità, in quanto, nel lungo periodo, possono avere effetti devastanti. Quindi non resta che ricorrere ai FANS (Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei; dall’aspirina al voltaren, per fare un esempio). Tutti i FANS, però, hanno effetti collaterali, i più frequenti dei quali sono a danno dell’apparato digerente (gastralgie, ulcere gastriche) e si manifestano soprattutto in caso di uso prolungato. Alcuni FANS (ma non tutti) hanno anche un più o meno marcato effetto antiaggregante piastrinico che dovrebbe ridurre il rischio di eventi ischemici (ad esempio, infarto del miocardio).
La ricerca in tale settore si è allora orientata verso farmaci che avessero lo stesso potere analgesico di quelli già noti (anti-cox1), ma senza effetti indesiderati sull’apparato digerente. E li ha trovati: sono quelli che vanno sotto il nome collettivo di anti-cox2.
Il farmaco
Uno degli anti-cox 2, il rofecoxib (nome commerciale vioxx), prodotto dalla Merck, fu registrato negli USA nel maggio 1999. Il 30 settembre 2004, dopo che più di 80 milioni di pazienti avevano assunto il farmaco e le vendite annue avevano superato i 2,5 miliardi di dollari, la Merck ritirò il rofecoxib dal commercio perché uno studio in doppio cieco verso placebo, condotto in 2600 pazienti con polipi del colon, senza specifici fattori di rischio cardiovascolare, aveva dimostrato un eccesso di incidenza di infarto del miocardio e di ictus dopo 18 mesi di trattamento (3,5% contro 1,9%, P < 0.001, quindi con 16 casi su mille attribuibili all’uso prolungato di rofecoxib).
La ricerca clinica
La potenziale cardiotossicità del rofecoxib era già stata evidenziata nello studio registrativo, eseguito su oltre 8000 pazienti affetti da artrite reumatoide, che dimostrava una minore gastrolesività ed una maggiore cardiotossicità del rofecoxib rispetto al naproxen (un potente anti-cox1 usato come trattamento di confronto). Dal punto di vista dell’efficacia, la scelta del naproxen come farmaco di confronto era del tutto appropriata, solo che forse nessuno pensò, in sede di programmazione dello studio, che il naproxen aveva anche uno spiccato potere antipiastrinico, che invece mancava quasi del tutto al rofecoxib. Quindi, di fronte a tali risultati, la maggiore cardiotossicità del rofecoxib fu interpretata, nelle ultime righe della discussione, in modo geniale, come solo apparente, perché dovuta non già agli effetti collaterali del rofecoxib, ma alla maggiore cardioprotezione del naproxen.
La politica
Nonostante gli esperti esortassero ad intraprendere altri studi per chiarire il rischio di cardiotossicità del rofecoxib, l’FDA (Food and Drug Administration, l’ente regolatorio americano che concede l’autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci), ha atteso due anni (febbraio 2001) dalla registrazione per discutere di questi problemi, senza imporre alla Merck una verifica immediata del rischio con uno studio ad hoc. La sola azione significativa, intrapresa dall’FDA l’11 aprile 2001, è stata quella di consigliare la Merck di includere nel foglietto illustrativo del rofecoxib alcune precauzioni circa il rischio cardiovascolare.
Il mercato
La Merck, che probabilmente era consapevole del rischio cardiovascolare del rofecoxib fin dalla fine del 2000, come attestato da rivelazioni del 2004 (Horton R, Vioxx, the implosion of Merck and aftershocks at the FDA, The Lancet 364: 1995-1996; Lenzer J, FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’, BMJ, 329: 1253), ha cercato di tranquillizzare i pazienti con un articolo del maggio 2001 intitolato “La Merck riconferma la sicurezza cardiovascolare del Vioxx” e con una serie di altri articoli scritti soprattutto da consulenti della Merck e pubblicati su riviste scientifiche peer-reviewed.
L’ambiente scientifico
Nel settembre 2004 Lancet ha pubblicato una metanalisi degli studi controllati sul rofecoxib e di quelli osservazionali sul naproxen che ha confermato l’esistenza di forti evidenze sulla cardiotossicità del rofecoxib manifestatesi ben prima del 2004. Infatti, già dalla fine del 2000, la probabilità di insorgenza di infarto o ictus risultava di 2,3 volte superiore tra i pazienti sottoposti a rofecoxib rispetto ai controlli, valore confermato dopo un anno: 2,24. Inoltre, non vi erano evidenze che il rischio dipendesse dalla durata del trattamento o da una maggior protezione acquisita dai pazienti del gruppo di controllo: l’effetto cardioprotettivo del naproxen era modesto (0,86) e tale da non poter spiegare per intero la divergenza riportata nello studio registrativo del rofecoxib. Gli autori della metanalisi hanno concluso che Merck avrebbe dovuto ritirare dal commercio rofecoxib 3-4 anni prima.
Altri studi sull’argomento pubblicati nel 2004-2005, aggiungendo ulteriori indizi, hanno sottolineato la gravità del caso, stimando che, solo negli USA, da 88.000 a 139.000 pazienti abbiano avuto un infarto del miocardio o un ictus in conseguenza dell’assunzione del rofecoxib.
Generalizzando
Gli anti-cox2 sono assai importanti perché consentono un ottimo controllo del dolore, quasi senza rischi di gastrolesività. Resta però il dubbio che anche gli altri anticox-2 possano avere effetti collaterali a carico del sistema circolatorio. Nel dicembre 2004 la FDA ha imposto che nel foglietto illustrativo del valdecoxib fosse aggiunta una precauzione sul rischio cardiovascolare e, dopo una settimana, il National Cancer Institute ha annunciato l’interruzione prematura di uno studio in cui il celecoxib era sperimentato per prevenire il cancro del colon-retto in pazienti già operati di polipi adenomatosi, perché era stato evidenziato un eccesso di morti per infarti cardiaci e cerebrali. Considerando la potenziale cardiotossicità degli anti-cox2 sembra ragionevole usarli solo in pazienti a basso rischio cardiovascolare che abbiano presentato gravi effetti collaterali a carico dell’apparato gastrointestinale nel periodo di assunzione di un FANS tradizionale e che gli anti-cox2 vadano assolutamente evitati in pazienti affetti da – o con fattori di rischio per – malattie cardiovascolari.
In questa storia, ad essere sotto accusa è anche l’intero sistema di sorveglianza postmarketing, che è basato sulla segnalazione spontanea di eventi avversi gravi da parte dei medici e, solo occasionalmente, sui risultati di studi clinici condotti dopo la registrazione del farmaco. Non resta che sperare che il sistema di sorveglianza postmarketing sia reso indipendente dal processo di approvazione dei farmaci. Infatti, non sembra ragionevole attendersi che la stessa agenzia (ad esempio, l’FDA) che ha approvato un farmaco sia poi fortemente impegnata a cercare evidenze della sua tossicità: è come chiederle di cercare ad ogni costo di dimostrare che la precedente decisione era sbagliata. Dovrebbe, quindi essere costituita un’agenzia per la sicurezza dei farmaci, completamente indipendente sia dall’industria farmaceutica che dall’autorità regolatoria, con piena autorità di assicurare il rispetto delle regole e dotata di fondi sufficienti per organizzare un programma di monitoraggio attivo dei farmaci al momento del loro uso nella pratica clinica. Inoltre, l’industria dovrebbe essere obbligata a condurre studi per valutare la sicurezza dei nuovi farmaci.
Concludendo
Nella storia del rofecoxib, la Statistica ha correttamente giocato il suo ruolo, ma l’interpretazione selettiva a favore del prodotto Merck ha avuto un effetto perverso. Nel novembre 2007 una class action (< http://it.wikipedia.org/wiki/Class_action >) ha ottenuto dalla Merck un risarcimento di 4,8 miliardi di dollari a favore dei pazienti che hanno subito danni dall’assunzione di rofecoxib.
Tratto da:
www.sis-statistica.it
Quello che mi sento di aggiungere io: E' che la causa farmaceutica sapeva già dei terribili effetti collaterali del farmaco...ma nonostante ciò ha continuato a pubblicizzarlo,e quindi commercializzarlo... 
Per chi si è appassionato a questa storia,e ha un'ora in più da dedicargli, guardatevi la puntata di Report,che tratta la questione Vioxx principalmente,e in ultima istanza anche di altri farmaci (come antidepressivi per bambini che portano a manie suicide, oppure ad energizzanti per le donne che creano gravi effetti collaterali):
CI PRENDEREMO CURA DI TE PUNTATA DEL 28/04/2008 REPORT-RAI 3
Visibile al seguente link:
www.report.rai.it/dl/Report/puntata...html?refresh_ce
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